El ovario del ratón cuenta sus propios óvulos, según el primer mapa en 3D del órgano

A medida que los ratones envejecen, su reserva total de óvulos se desploma alrededor de diez veces. Sin embargo, según un nuevo estudio publicado en Nature Aging, la proporción de óvulos que se encuentran en la breve ventana en la que un folículo pasa de estar latente a crecer se mantiene constante durante toda la vida, en torno al 14 %.

"Se activa el mismo porcentaje de ovocitos con independencia de la edad del ratón. Eso significa que el ovario dispone de un mecanismo sensor que sabe cuántos ovocitos hay dentro y solo despierta una proporción fija. Nadie lo sabía hasta ahora. Es biología completamente nueva", afirma la Dra. Elvan Böke, jefa de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y autora sénior del estudio.

El hallazgo desafía la idea de que los ovarios son un simple depósito pasivo de óvulos. El equipo del estudio replantea el órgano reproductor femenino como un sistema sometido a una vigilancia activa y sugiere que el ovario podría estar contando sus propias reservas de óvulos gracias a una hormona todavía sin identificar o a algún tipo de señalización neuronal.

El descubrimiento ha sido posible gracias al primer mapa tridimensional completo que muestra cómo cambia el ovario de un mamífero a lo largo de toda su vida reproductiva. El equipo del CRG combinó microscopía de alta resolución con inteligencia artificial para contar y clasificar cada uno de los óvulos, u ovocitos, en más de 100 ovarios intactos que abarcan toda la vida reproductiva de un ratón.

Estudios anteriores ya habían obtenido imágenes tridimensionales de ovarios humanos y de ratón, pero no habían logrado seguir el crecimiento de los ovocitos con tanta precisión como el equipo del CRG, el primero en seguir a un ratón a lo largo de toda su vida reproductiva, ovocito a ovocito, en un espacio tridimensional. En total, rastrearon más de 85.000 células y generaron un conjunto de datos de una escala y una resolución sin precedentes.

El estudio también arrojó un segundo resultado sorprendente. Al llegar a la pubertad, un ratón puede acabar con el triple de óvulos que otro, a pesar de que ambos animales son genéticamente idénticos y se han criado exactamente en las mismas condiciones.

"Estos ratones son, en esencia, gemelos idénticos de la misma edad y con las mismas condiciones de vida y, aun así, tienen ovarios completamente diferentes. Encontramos una variabilidad enorme que no es genética. Significa que ocurre algo más que todavía no entendemos", afirma la Dra. Böke.

La variabilidad ya estaba presente en los ratones antes de que alcanzaran la pubertad, lo que sugiere que se origina muy pronto, posiblemente durante el desarrollo embrionario. Los ratones con reservas ováricas más pequeñas también tenían ovarios más pequeños y menos óvulos en crecimiento, lo que indica que estos primeros acontecimientos condicionan la función ovárica de por vida.

Un tercer hallazgo importante echa por tierra una vieja suposición sobre la activación de los óvulos. En un momento dado, solo se activan unos pocos ovocitos, a pesar de que el ovario almacena cientos de miles de óvulos latentes. Una hipótesis muy asentada sostenía que los óvulos latentes, al estar tan apretados, se inhibían entre sí.

La investigación del CRG descubrió justo lo contrario. Las regiones del ovario con mayor densidad de óvulos latentes eran también aquellas en las que más óvulos salían de la latencia. "Esta idea siempre ha rondado por ahí, pero es la primera vez que hay datos reales", afirma Arturo D'Angelo, primer autor del estudio.

En otro de los hallazgos, el equipo también detectó un cuello de botella del desarrollo hasta ahora desconocido en una fase concreta del crecimiento del óvulo, en torno a los 60 micrómetros de diámetro, donde muchos folículos parecen detenerse antes de volverse sensibles a las hormonas.

El descubrimiento es importante porque las hembras de los mamíferos, incluidas las humanas, nacen con todos los óvulos que tendrán a lo largo de su vida. Entender qué controla este punto de control podría ser clave para cualquier intervención futura dirigida a prolongar la vida reproductiva o retrasar la menopausia.

"Tenemos miles y miles de ovocitos en el cuerpo que no necesitamos", señaló la Dra. Böke. "Si averiguamos por qué se pierden sin llegar nunca a ovularse, podríamos ajustar el sistema. Serviría para mantener en marcha el ciclo hormonal y para ayudar a retrasar la menopausia, por la que tiene que pasar la mitad de la población mundial. Las implicaciones sanitarias y económicas son enormes."

El estudio también es prudente a la hora de trasladar la biología del ratón a las personas. Los seres humanos nacen con alrededor de un millón de ovocitos, que se reducen a 400.000 en la pubertad y a 1.000 en la menopausia. Solo unos 400 ovocitos duran toda la vida. Los ratones presentan tasas de pérdida similares, pero parten de unos 5.000.

Ahora bien, los ratones ovulan por ambos ovarios cada cuatro o cinco días, mientras que las mujeres suelen liberar un único óvulo aproximadamente cada 28 días. Es probable que esas diferencias de escala y de ritmo condicionen la forma en que se consume la reserva. Aun así, el equipo sostiene que el hallazgo de que el ovario mantiene una fracción fija de óvulos preparados para activarse con independencia de la edad podría ser un rasgo universal de la reproducción de los mamíferos.

El equipo del estudio cree, además, que la variación en la reserva ovárica de las mujeres, con toda su diversidad genética y ambiental, es probablemente mucho mayor que la de los ratones. Advierte de que los estudios en personas necesitarán cohortes más amplias para extraer conclusiones sólidas.

"En mi opinión, estos datos deberían haber estado disponibles hace 20 años, para haber podido empezar a construir a partir de ellos. Cambia de verdad la manera en que deberían planificarse los experimentos", afirma.

Como prueba de concepto, Böke y D’Angelo demuestran también que el método funciona en tejido de corteza ovárica humana, lo que abre la puerta a estudios similares en personas, aunque la Dra. Böke advierte de que los retos prácticos son considerables. "El método está listo, pero un estudio que abarque toda la vida en seres humanos es mucho más difícil", afirma.

Los nuevos conocimientos sobre la biología reproductiva de los mamíferos han sido posibles gracias a varios logros técnicos. Cartografiar toda la reserva ovárica en tres dimensiones a lo largo de la vida de un animal requirió aclarar el tejido, obtener imágenes del órgano completo con un microscopio de la Mesoscopic Imaging Facility (Unidad de Imagen Mesoscópica) del EMBL Barcelona y una segmentación de imágenes basada en IA desarrollada en colaboración con el Donostia International Physics Center (DIPC), la Universidad del País Vasco (EHU) y el Instituto Biofisika.

"Queríamos que esta herramienta fuera útil para otros equipos científicos, no solo para nuestro propio estudio. Todo el flujo de trabajo está disponible de forma gratuita a través de BiaPy, nuestra plataforma de código abierto para el análisis de imágenes basada en IA, y también hemos publicado las imágenes de microscopía y el propio modelo de IA entrenado. Eso significa que otros laboratorios pueden comprobar nuestro trabajo o aplicar el mismo método a sus propias imágenes sin tener que crearlo desde cero", afirma Ignacio Arganda-Carreras, responsable del grupo CVPD en la Universidad del País Vasco (EHU) y codesarrollador de BiaPy.